所(园)在甲基化反应方面取得进展

2022-04-07

甲基是天然产物、药物分子以及有机功能材料分子中最常见的基团之一。2020年商业小分子药物销量排行前200名中有超过75%的分子含有至少一个甲基。作为最小的烷基,引入一个小小的甲基,却可以很大程度上改变分子的生物活性、溶解性、代谢性和药代动力学等性质,这也被人们称为“甲基化效应”。近年来药物化学和合成化学的飞速发展,也在不断激励人们开发更加新颖、高效的甲基化反应。

芳基羧酸是一类廉价、稳定的化工原料,这一结构也广泛存在于天然产物分子中。以该类化合物为底物构筑新的C–C键是合成化学中一大研究热点。自2002年脱羰Heck偶联被报道以来,芳基羧酸已逐渐作为亲核芳基试剂被应用于过渡金属催化的氧化型脱羧偶联反应中。不过,报道多集中于联芳基骨架的构筑,对于芳基–烷基骨架的报道很少涉及。另一方面,芳基羧酸的种种衍生物,包括酸酐、酯、酰胺、以及酰氯/酰氟等均可作为亲电芳基试剂用于非氧化型脱羰偶联反应,实现芳基–烷基结构的合成。然而上述衍生物需要从羧酸类原料出发进行预制备,降低了合成效率。

为提高甲基化合成效率,实现羧基到甲基的直接转化,构建芳基–甲基类结构,江苏省中国科学院植物研究所天然产物化学项目组将原位活化策略应用于脱羰偶联反应,以Pd(OAc)2/Xantphos为催化体系,稳定、廉价的三甲基环三氧硼烷(Trimethylboroxane, TMB)为甲基化试剂,实现了芳基羧酸的脱羰甲基化反应。这一反应具有体系简单、无需外加碱和氧化剂、底物普适性好等优点。研究人员以此反应为基础,实现了多种药物分子上羧基的修饰,以及各类串联正交反应,也说明了这一全新的合成反应在生物活性分子的修饰和合成化学中具有广阔的应用前景。

上述研究成果近期以“Palladium-catalyzed decarbonylative methylation of aryl carboxylic acids”为题发表于英国皇家化学会有机化学期刊《Organic Chemistry Frontiers 》 (中科院一区,IF=5.281)上。该研究得到了国家自然科学基金(32070360、31970375),江苏省林业科技创新与推广项目(LYKJ[2021]18)以及江苏省植物资源研究与利用重点实验室开放基金(JSPKLB202201)等项目的资助。

该论文详细信息见:https://pubs.rsc.org/en/content/articleling/2022/QO/D1QO01756J

图一 芳基脱羰甲基化反应底物普适性以及药物分子的修饰

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